Talayuela surgió en el siglo XVI a partir de Plasencia y se construyó en este mismo siglo la iglesia de San Martín, que desde un punto de vista arquitectónico es el monumento más notable. Está situada en la comarca del Campo Arañuelo, nombre que según los historiadores proviene de campo rañuelo, de la palabra empleada antiguamente en la zona para designar las afloraciones de de piedras de granito, rañas.

Desde su fundación, la enfermedad del paludismo, muy extendida por la zona, impidió el correcto desarrollo del pueblo, que hasta mediados de siglo xix no consiguió llegar a tener quinientos habitantes. La importancia del paludismo como obstáculo para el desarrollo de la comarca puede verse en que en 1925 se instaló en el vecino pueblo de Navalmoral de la Mata la sede del Instituto Nacional Antipalúdico, por el cual pasaron importantes doctores y científicos hasta la erradicación de la enfermedad en 1963.​

El término de Talayuela fue lugar de experimentos para el científico Sadí de Buen Lozano. Con ayuda de su hermano Fernando, naturalista especializado en la vida acuática, Sadí de Buen introdujo en Europa la especie americana Gambusia affinis o Gambusia holbrooki, un pez carnívoro propio de los ríos que desaguan en el golfo de México. Gambusia es un carnívoro que se alimenta cerca de la superficie, devorando ávidamente las larvas de mosquito. De Buen supo identificar las quebradas (arroyos de régimen irregular) del término municipal de Talayuela como un lugar adecuado para su aclimatación, que hasta entonces había resultado imposible. Desde Talayuela se puso en marcha una red de criaderos en todas las provincias palúdicas, y de allí salieron las gambusias con las que en adelante se combatió el paludismo en Italia primero, y luego en el resto de Europa y en el Norte de África.​

La erradicación del paludismo permitió que durante la dictadura franquista se crearan numerosos pueblos en el Campo Arañuelo, en lugares que hasta el momento habían estado prácticamente despoblados. En la segunda mitad de siglo xx, el municipio de Talayuela se componía de nueve pueblos: Talayuela, Rosalejo, Tiétar del Caudillo, Pueblonuevo de Miramontes, Santa María de las Lomas, La Barquilla, Barquilla de Pinares, El Centenillo y Palancoso. Esto, unido a la fuerte inmigración marroquí que se produjo en los años 1990, hizo que la población del municipio pasara de unos mil habitantes a mediados de siglo xx a más de ocho mil en el censo de 2001. En la actualidad, el municipio sufre un proceso de desintegración, pues Rosalejo, Tiétar y Pueblonuevo de Miramontes se han constituido en municipios separados. En 2023 contaba con una población de 7273 habitantes.

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